إن الكبد السليم يكون إسفنجيًا ولونه بني محمر ومظهره ناعم. ولكن عندما أخرج الجراحون هذا الكبد من الثلاجة، كان قاسيًا ومغطى بالنتوءات – وهو دليل على تليف الكبد، وهو نوع من أمراض الكبد في مرحلته النهائية. وبمرور الوقت، تم استبدال خلايا الكبد السليمة لدى الرجل بأنسجة ندبية، وفي النهاية توقف كبده عن العمل. وكان خياره الوحيد هو الحصول على كبده الجديد.
الكبد هو ثاني أكثر الأعضاء طلبًا. في عام 2023، تم إجراء 10660 عملية زرع كبد قياسية في الولايات المتحدة، ويرجع ذلك جزئيًا إلى العدد المتزايد بشكل مطرد من المتبرعين الأحياء. في عملية زرع الكبد الحية، يتم أخذ قطعة من كبد شخص سليم وزرعها في متلقي. ولكن حتى مع هذا الارتفاع في عمليات الزرع، لا يتلقى كل من يحتاج إلى كبد جديد كبدًا جديدًا. قد يعاني المرضى من مشاكل صحية أخرى تمنعهم من إجراء عملية زرع، وقد يموت آخرون أثناء انتظارهم. في عام 2022، وهو أحدث عام تتوفر عنه بيانات، سجلت مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها ما يقرب من 55000 حالة وفاة بسبب أمراض الكبد المزمنة.
إن زراعة الأعضاء من متبرعين أحياء ممكنة بسبب قدرة الكبد الفريدة على تجديد نفسه ـ أكثر من أي عضو آخر في الجسم. ففي الشخص السليم، يستطيع الكبد أن ينمو مرة أخرى إلى حجمه الطبيعي حتى بعد إزالة ما يصل إلى 90% منه. ولكن الأمراض وعوامل نمط الحياة قد تسبب أضراراً دائمة، مما يجعل الكبد غير قادر على إصلاح نفسه.
عندما كان سوتو جوتيريز يدرس الطب في جامعة جوادالاخارا في المكسيك، توفي عمه بمرض الكبد. ومنذ ذلك الحين، أصبح مكرسًا لإيجاد علاج للمرضى مثل عمه. في السنوات الأولى من حياته المهنية الطبية، لاحظ أن بعض المرضى الذين يعانون من ندوب الكبد كانوا مقيدين بسرير المستشفى في انتظار عملية زرع، بينما كان آخرون يعانون من تليف الكبد يتجولون ويعيشون حياة طبيعية على ما يبدو. لقد تصور أنه لا بد من وجود اختلافات خلوية في هذه الكبد.
وقد تعاون مع جراح زراعة الأعضاء في UPMC إيرا فوكس للبحث عن عوامل النسخ – المنظمات الرئيسية التي يمكنها زيادة أو خفض التعبير عن مجموعات من الجينات – والتي يمكن أن تعيد برمجة الأعضاء المصابة. تعتمد الجينات على عوامل النسخ لأداء العديد من الوظائف الأساسية في الأعضاء. قام سوتو جوتيريز وفوكس معًا بتحليل أكثر من 400 كبد فاشل تبرع بها مرضى زرع. وعندما قارنوها بعشرات الأكباد الطبيعية المتبرع بها والتي عملت كضوابط، حددوا ثمانية عوامل نسخ ضرورية لنمو الأعضاء ووظيفتها.
وقد ركزوا على جين واحد على وجه الخصوص، وهو HNF4 alpha، والذي يبدو أنه يعمل كلوحة تحكم رئيسية، حيث ينظم قدرًا كبيرًا من التعبير الجيني في خلايا الكبد. وفي خلايا الكبد السليمة، ارتفعت مستويات HNF4 alpha، وكذلك البروتينات الأخرى التي يتحكم فيها. ولكن في الكبد المتليف الذي فحصوه، كان HNF4 alpha غير موجود تقريبًا.
احتاج الفريق إلى طريقة لإدخال عامل النسخ إلى خلايا الكبد، لذلك لجأوا إلى تقنية mRNA. يستخدم mRNA في بعض لقاحات كوفيد-19، وهو جزيء يحمل تعليمات لصنع البروتينات، بما في ذلك عوامل النسخ. في لقاحات كوفيد، يشفر mRNA جزءًا من الفيروس يُعرف باسم بروتين السنبلة. عند حقنه في ذراع الشخص، يدخل mRNA الخلايا ويبدأ عملية صنع البروتين. يتعرف الجسم على بروتينات السنبلة هذه على أنها غريبة ويولد أجسامًا مضادة ومدافعين آخرين ضدها.